.RU

Очередное указание на бесполезность применения витамина Ес профилактической целью. Результаты изучения эффективности витамина Е для предупреждения сердечнососудистых заболеваний в Исследовании Здоровья Женщин


Очередное указание на бесполезность применения витамина Е
с профилактической целью. Результаты изучения эффективности витамина Е для предупреждения сердечнососудистых заболеваний в Исследовании Здоровья Женщин
^ Подготовлено Н.А. Грацианским 09:28 29/03/05

 

«… забудьте о добавках с витамином Е, сберегите деньги и потратьте их на более продуктивные действия»
A.Gotto

Раздел Исследования Здоровья Женщин (WHS), посвященный сердечнососудистым заболеваниям, осуществлялся Национальным Институтом Сердца, Легких и Крови США. В исследование включались женщины в возрасте 45 лет и старше без признаков коронарной болезни сердца, заболевания сосудов мозга, рака, или других серьезных хронических заболеваний. Сначала потенциальные участницы в течение 3 месяцев получали плацебо (вступительный период). Успешно прошедшие этот период женщины (всего 39876) были рандомизированы к приему через день аспирина или плацебо аспирина . Кроме того, женщины в каждой из этих групп были ре-рандомизированы к приему через день 600 МЕ витамина Е или его плацебо. Аспирин (или плацебо аспирина) и витамин Е (или плацебо витамина Е0 женщины принимали в разные дни. Средняя длительность наблюдения от рандомизации до окончания испытания составила 10.1 года. 

Первичной конечной точкой было первое основное сердечнососудистое событие - не закончившийся смертью (нефатальный) ИМ, не закончившийся смертью (нефатальный) инсульт, сердечнососоудистая смерть. Вторичные конечные точки включали преходящие ишемические атаки, процедуры коронарной реваскуляризации, и смерти от всех причин.

Результаты были доложены на 54-й Научной сессии Американской Коллегии Кардиологов и представлены в таблице [1, 2]. Они убедительно (учитывая объем испытания и длительность наблюдения) показали, что у здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше применение витамина Е по 600 МЕ через день не влияет на риск ни основных сердечнососудистых событий, ни перечисленных ниже индивидуальных конечных точек, ни смерти от любой причины.

Таблица. Результаты применения витамина Е в Исследовании здоровья женщин. Первичные и вторичные конечные точки [1].

 

Витамин E

Плацебо

ОР

95% ДИ

P

Первичная конечная точка:

 

Основное сердечнососудистое событие*

462

517

0.93

0.82-1.05

0.26

Вторичные конечные точки:

 

Инсульт

241

246

0.98

0.82-1.17

0.82

Ишемический

194

197

0.99

0.81-1.20

0.88

Геморрагический

44

48

0.92

0.61-1.38

0.68

Не закончившийся смертью (нефатальный)

220

222

0.99

0.82-1.19

0.93

Закончившийся смертью (фатальный)

21

24

0.88

0.49-1.57

0.66

Инфаркт миокарда (ИМ)

196

195

1.01

0.82-1.23

0.96

Не закончившийся смертью (нефатальный)

184

181

1.02

0.83-1.25

0.87

Закончившийся смертью (фатальный)

12

14

0.86

0.40-1.85

0.70

Сердечнососоудистая смерть

106

140

0.76

0.59-0.98

0.03

Смерти от всех причин

636

615

1.04

0.93-1.16

.053

Примечания: ОР – отношение рисков. ДИ – доверительный интервал. 
* Не закончившийся смертью (нефатальный) ИМ, не закончившийся смертью (нефатальный) инсульт, сердечнососоудистая смерть. 

Эти данные, совпадающие с полученными ранее [3, 4], справедливо названы «последним словом» в дебатах о целесообразности использования витамина Е для профилактики сердечнососудистых заболеваний [5].
^ Результаты  исследования TNT

«Результаты TNT предвещают новую эру в лечении явной коронарной болезни сердца»
                                                                  LaRosa J. [1,2]

«Возможность предупреждать основные коронарные события в таких масштабах должна быть широко использована (иметь огромное применение (have a huge public-health implication 2[1]) в здравоохранении».
                                                                  Cannon C. [3]

«До того, как мы сможем рекомендовать выраженное смещение целевых уровней ХС ЛНП у больных стабильной КБС, требуется дальнейшее подтверждение безопасности этого подхода»
                                                                     Pitt B. [4]

^ Подготовлено Н.А. Грацианским

Результаты исследований по вторичной профилактике коронарной болезни сердца (КБС) дают основание считать, что клиническое действие статинов прямо связано с достигнутым уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). Испытание PROVE-IT показало, что эффективность лечения статином оказывается более высокой при достижении уровня ХС ЛНП, более низкого, чем рекомендованный для больных КБС действовавшими к моменту опубликования его результатов рекомендациями (100 мг/дл или 2.6 ммоль/л) (гиперссылка на нашу публикацию NCEP-3) [5]. Данные PROVE-IT стали основанием для модификации рекомендаций Национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP) и введения в них альтернативного (опционального) целевого уровня ХС ЛНП для больных КБС и ее эквивалентами 70 мг/дл (1.8 ммоль/л) [6]. Однако обосновывающие эту модификацию результаты PROVE-IT получены у больных острыми коронарными синдромами. Никаких фактических данных о сравнительной эффективности лечения до «старого» и более низкого целевого уровня у больных стабильной КБС до настоящего времени не было.

Гипотеза о том, что при стабильной КБС снижение ХС ЛНП с помощью статина существенно ниже 100 мг/дл (2.6 ммоль/л) позволит получить лучший клинический результат, чем поддержание показателя на этом уровне, проверялась в исследовании «Лечим до новых целей» (TNT - Treating to New Targets). Различие в уровнях ХС ЛНП между двумя крупными группами больных в этом исследовании обеспечивалось использованием двух доз аторвастатина – 10 и 80 мг/сут.

Результаты TNT были доложены на научной сессии Американской Коллегии Кардиологов (АКК) 8 марта 2005 года [1]. Одновременно на сайте Медицинского журнала Новой Англии стала доступной публикация этих результатов (печатная версия появится в апреле этого года) [7]. Ниже приводится перевод резюме этой публикации. 

^ Резюме публикации [7].
Предпосылки
Предшествующие испытания показали, продемонстрировали что снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) ниже рекомендуемого в настоящее время уровня благоприятно (полезно) у больных острыми коронарными синдромами. Мы проспективно оценили эффективность и безопасность снижения уровней ХС ЛНП ниже 100 мг/дл (2.6 ммоль/л) у больных стабильной коронарной болезнью сердца (КБС).

Методы.
Всего 10001 больной с клинически явной (очевидной) КБС и уровнями ХС ЛНП менее 100 мг/дл (3.4 ммоль/л) были в случайном порядке распределены к двойной слепой терапии и получали 10 или 80 мг аторвастатина в сутки. Медиана длительности наблюдения за больными – 4.9 года. Первичной конечной точкой было возникновение первого сердечнососудистого события, определенного как смерть от КБС, не приведший к смерти (нефатальный) не связанный с [инвазивной] процедурой инфаркт миокарда, оживление после остановки сердца, и фатальный или нефатальный инсульт.

Результаты. 
Средние уровни ХС ЛНП были 77 мг/дл (2.0 ммоль/л) во время применения 80 мг аторвастатина и 101 мг/дл (2.6 ммоль/л) во время применения 80 мг аторвастатина. Частота устойчивых повышений уровней печеных аминотрансфераз была 0.2% в группе получавших 10 мг и 1.2% - в группе получавших 80 мг аторвастатина (p<0.001). Первичное событие возникло у 434 больных (8.7%), получавших 80 мг аторвастатина, и у 548 больных (10.9%), получавших 10 мг аторвастатина. Это отражало абсолютное снижение частоты основных сердечнососудистых событий на 2.2% и относительное уменьшение риска на 22% (отношение рисков 0.78, 95% доверительный интервал от 0.69 до 0.89; р<0.001). Не было разницы между двумя группами лечения по общей смертности.

Заключение.
Интенсивная липид-снижающая терапия 80 мг аторвастатина в сутки у больных стабильной стенокардией обеспечивает значимое клиническое преимущество по сравнению с лечением аторвастатином 10 мг в сут. Это происходит с большей частотой повышения уровней аминотрансфераз».

^ Дополнительная информация из публикации [7]
Для включения подходили как мужчины, так и женщины в возрасте 35-75 лет. Клинически явная КБС определялась как наличие, по крайней мере, одного из следующих состояний: перенесенный ИМ, стенокардия в прошлом или настоящем с объективными признаками атеросклеротической КБС, перенесенная коронарная реваскуляризация. У таких «подходящих» больных на 8 недель периода «отмывания» отменялась вся предществующая гиполипидемическая терапия. Затем больные с ХС ЛНП от 130 до 250 мг/дл (3.4-6.5 ммоль/л) и триглицеридами ≤600 мг/дл (6.8 ммоль/л) в течение 8 недель «открыто» получали по 10 мг/сут аторвастатина. После этого больных с ХС ЛНП менее 130 мг/дл (3.4 ммоль/л) рандомизировали в группы двойной слепой терапии аторвастатином 80 и 10 мг/сут.

Во время открытого применения аторвастатина по 10 мг/сут ХС ЛНП снизился на 35% с 3.9 до 2.6 ммоль/л (средние уровни). Дальнейшие изменения уровней липидов представлены на рис. 1. В течение исследования средние уровни ХС ЛНП в группах больных, рандомизированных к аторвастатину 80 и 10 мг соответственно составили 2.0 и 2.6 ммоль/л. 

Рис.1
 
Основные результаты TNT представлены на рис. 2 и табл. 1. Сведения о безопасности (частота случаев повышения активности печеночных и мышечных ферментов, миалгии и рабдомиолиза) содержатся в табл. 2. 

Рис.2
 

Таблица 1. Основные результаты испытания [5, с исзменениями].

Исходы

Аторва-статин
10 мг
n=5006

Аторва-статин
80 mg
n=4995

Отношение рисков

P

Первичный исход (конечная точка)

 

Основные сердечнососудистые события (%)

10.9

8.7

0.78

< 0.001

Смерть от КБС (%)

2.5

2.0

0.80

0.09

Нефатальный, не связанный
с инвазивной процедурой ИМ (%)

6.2

4.9

0.78

0.004

Оживление после остановки сердца (%)

0.5

0.5

0.96

0.89

Фатальный/нефатальный инсульт (%)

3.1

2.3

0.75

0.02

Вторичные исходы

 

Основное коронарное событие (смерть
от КБС, нефатальный, не связанный
с инвазивной процедурой ИМ) (%)

8.3

6.7

0.80

0.002

Цереброваскулярное событие* (%)

5.0

3.9

0.77

0.007

Госпитализация из-за сердечной недостаточности CHF (%)

3.3

2.4

0.74

0.01

Периферическая артериальная болезнь (%)

5.6

5.5

0.97

0.76

Смерть от любой причины

5.6

5.7

1.01

0.92

Любое сердечнососудистое событие (%)

33.5

28.1

0.81

< 0.001

Любое коронарное событие** (%)

26.5

21.6

0.79

< 0.001

Примечания. *- цереброваскулярное событие – инсульты и преходящие ишемические атаки;  ** - любое коронарное событие – основные коронарные события, процедуры реваскуляризации, ИМ, связанные с этими процедурами, документированная стенокардия. 

Таблица 2. Осложнения. 

Осложнение

Аторвастатин 80 мг
n=4995

Аторвастатин 10 мг
n=5006

Р

Миалгия, связываемая с лечением

241 (4.8%)

234 (4.7%)

0.72

Устойчивое повышение АЛТ или/и АСТ (> 3 ВГН
в 2-х последовательных анализах
с интервалом в 4-10 дней)

60 (1.2%)

9 (0.2%)

<0.001

Устойчивое повышение креатинкиназы (> 10 ВГН
в 2-х последовательных анализах
с интервалом в 4-10 дней)

0

0

 

Рабдомиолиз*

2

3

 

Примечание. ВГН - верхняя граница нормы. 
* - Ни в одном случае не присутствовали все критерии рабдомиолиза Американских Коллегии Кардиологов, Ассоциации Сердца и Национального Института Сердца, легких и крови. 

^ Из обсуждения публикации [7]. 
Частота коронарных событий в обеих группах была низкой. Причем в группе получавших 10 мг аторвастатина она была ниже, чем в группах статина в плацебо контролированных исследованиях по вторичной профилактике в популяциях больных с риском, сходным с риском больных TNT. Тем не менее, частота возникновения первичной составной конечной точки исследования (смерть от КБС, нефатальный, не связанный с инвазивной процедурой ИМ, оживление после остановки сердца, фатальный/нефатальный инсульт) в группе аторвастатина 80 мг оказалась на 22% меньшей, чем в группе аторвастатина 10 мг. Испытание показало, что количественное взаимоотношение между снижением уровня ХС ЛНП и уменьшением риска [осложнений] КБС, продемонстрированное в предшествующих испытаниях эффективности статинов, имеет место и в области очень низких уровней ХС ЛНП (рис. 3). Согласно результатам TNT использование аторвастатина в дозе 80 мг в сутки для снижения уровней ХС ЛНП с 101 до 77 мг/дл у 1000 больных со стабильной КБС в течение 5 лет способно предупредить 34 крупных сердечно сосудистых событий. Для того, чтобы предупредить одно такое событие следует пролечить примерно 30 больных [с исходным уровнем ХС ЛНП около 2.6 ммоль/л]. 

Рисунок 3.
 

Объем испытания не позволял выявить изменения смертности от всех причин (оно не имело для этого «адекватной мощности»). Достоверной разницы между двумя режимами применения аторвастатина по риску смерти от сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых причин не было. Частоты возникновения случаев смерти от коронарных причин в обеих группах были очень низкими в сравнении с предшествовавшими исследованиями эффективности статинов во вторичной профилактике и коронарные смерти составили только одну треть от всех случаев смерти. Вследствие этого 20-ти процентное уменьшение риска смерти от КБС в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина оказалось недостаточным для достоверного влияния на риск смерти от любой причины.

В обеих группах ведущей несердечно-сосудистой причиной смерти был рак (преимущественно легких и желудочно-кишечный), другими причинами были болезни дыхательной системы, инфекции, дегенеративные и метаболические заболевания. Число случаев смерти от большинства из этих причин было несколько большим в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина. Однако не было выявлено какой-то одной причины (при рассмотрении по системам организма или патологическим процессам) или одного вида рака, которые могли бы быть ответственными за недостоверное превышение частоты случаев несердечнососудистой смерти в группе аторвастатина 80. 
Заключение авторов [7].

Использование аторвастатина в дозе 80 мг для снижения уровня ХС ЛНП до 77 мг/дл у больных стабильной КБС, у которых ХС ЛНП уже поддерживался на уровне примерно 100 мг/дл, оказалось клинически полезным. Эти данные являются подтверждением и дополнением накапливающихся свидетельств того, что снижение уровней ХС ЛНП существенно ниже рекомендуемых в настоящее время может быть клинически полезным. 

^ Из редакционного комментария.
Автор сопровождающей публикацию TNT редакционной статьи B.Pitt отметил положительное влияние достигнутого при применении аторвастатина 80 мг снижения уровня ХС ЛНП относительно уже имевшегося у больных «целевого» уровня этого показателя на коронарные события [4]. Отметил он и то, что это снижение сопровождалось хотя и недостоверным, но все же увеличением риска смерти от не сердечно-сосудистых причин. Этот факт мог быть проявлением случайности, тем не менее, он требует обсуждения. По мнению B.Pitt необходимы дальнейшие усилия для отбора подгрупп больных с повышенным риском именно сердечно-сосудистых событий, в которых может быть получены явная польза от испытанной в TNT высокой дозы аторвастатина [4]. 

^ Некоторые другие комментарии.
Др. C.Vaughan, который 8 марта комментировал результаты TNT на заседании «Горячей линии» на сессии Американской Коллегии Кардиологов, заявил также и следующее (согласно информации Интернет сайта Theheart.org Там же заимствованы и приводимые ниже высказывания других экспертов): «Данные PROVE-IT  и теперь TNT [дают основание] рассматривать даже так называемые нормальные уровни ХС ЛНП как повреждающие и заслуживающие лечения при вторичной профилактике. TNT запомнится как исследование, доказавшее правлильность концепции. Концепция «чем ниже, тем лучше» была усилена сегодня утром призывом стремиться к новым целям, в частности, к целевому уровню ХСЛНП менее 80 мг/дл» [3].

Др. C.Cannon, который был основным исследователем в PROVE-IT, привлек внимание к безопасности высокой дозы аторвастатина. «Поразительно, что в TNT у 99% больных группы аторвастатина 80 мг не требовалось изменения дозы препарата. Если вспомнить о антигипертензивных средствах, ингибиторах АПФ или блокаторах ангиотензиновых рецепторов, то их приходится титровать, увеличивая и уменьшая дозы. Здесь же [в TNT] только у 1% больных, сразу ставших принимать высокую дозу, потребовалась ее коррекция» [3].

Эксперты касались в своих комментариях и отсутствия влияния высокой дозы аторвастатина (по сравнению с низкой) на общую смертность и некоторого (недостоверного) увеличения не сердечно-сосудистой смертности. Преобладающее мнение можно выразить следующим образом [3]. Во-первых, TNT не было способно оценить действие высокой дозы аторвастатина на смертность от всех причин (согласно расчетам для этого потребовалось бы включить 34000 больных); во-вторых, увеличение не сердечнососудистой смертности скорее всего было случайным [оно не было достоверным, не было одной явной причины, обусловившей это увеличение, и т.д.].

Первый автор публикации результатов TNT и их докладчик на сессии АКК др. LaRosa особое значение придал тому факту, что «TNT было первым крупным исследованием эффективности статина, в котором сердечно-сосудистые заболевания не были ведущей причиной смерти». «Мы не наблюдали признаков токсичности или какого-то отрицательного эффекта, а только очень позитивное и стойкое действие на события. Заболеваемость – очень важная конечная точка. Если я скажу, что вам осталось прожить 5 лет, и с этим ничего нельзя сделать, но у вас есть выбор - перенести за эти 5 лет инсульт или прожить их, используя все свои возможности, то вы не затруднитесь с ответом» [3].

Примерно ту же мысль выразил и др. S.Nissen, основной исследователь REVERSAL: «Лекарства уменьшают [риск] инсульта и инфаркта миокарда. Не иметь инсульта и инфаркта – это уже хорошо. Прием лекарств не обязательно означает, что вы будете жить дольше, …и это не уменьшает важности полученных в исследовании [TNT] данных» [3]. 

odnogodichnaya-programma-rezidentura-perepodgotovka-po-medicinskoj-psihologii-ochno-zaochnaya-dvuhgodichnaya-programma-obshee-usovershenstvovanie-po-specialnosti-medicinskaya-psihologiya.html
odnoj-iz-boleznej-rossijskoj-ekonomiki-vremen-perehodnogo-perioda-stal-nepomerno-vozrosshij-dolg-kak-vneshnij-tak-i-vnutrennij-odnako-ni-dlya-kogo-ne-sekret-ch.html
odnoj-iz-osnovnih-zadach-rossijskoj-obrazovatelnoj-politiki-v-nastoyashee-vremya-yavlyaetsya-sozdanie-obshenacionalnoj-sistemi-ocenki-kachestva-obrazovaniya-eta-zadacha.html
odnoj-komnatoj-bolshe-rossijskaya-blagotvoritelnost-v-zerkale-smi.html
odnoj-strokoj-moskovskij-komsomolec-24062006-137-str-2-gosduma-rf-monitoring-smi-24-26.html
odnoklassniki-aleksandr-fedorov.html
  • studies.bystrickaya.ru/amerikanskaya-i-mirovaya-nauki-ih-razvitie-i-problemi.html
  • essay.bystrickaya.ru/ekologo-biologicheskij-praktikum-uchebnaya-programma-dlya-uchashihsya-5-8-klassov-uchrezhdenij-osnovnogo-obshego-srednego-polnogo-obshego-i-dopolnitelnogo-obrazovaniya.html
  • turn.bystrickaya.ru/polozheniya-meropriyatijekologo-biologicheskoj-napravlennosti-polozhenie-ob-oblastnom-konkurse-metodicheskih-materialov.html
  • student.bystrickaya.ru/322-vnutrennee-razvitie-sistem-k-g-yung-eta-kniga-menee-vsego-svodka-davno-izvestnogo-i-vmeste-s-tem-popitka.html
  • college.bystrickaya.ru/2-impressionistskaya-manera.html
  • nauka.bystrickaya.ru/velikie-fiziki-stiven-hoking.html
  • ucheba.bystrickaya.ru/prilozhenie-1-prikaz-13-07-2006-490-ob-utverzhdenii-i-vvode-v-dejstvie-standarta-oao-rao-ees-rossii.html
  • education.bystrickaya.ru/33razvitieinformacionno-telekommunikacionnoj-infrastrukturi-strategiya-socialno-ekonomicheskogo-razvitiya-yuzhnogo.html
  • doklad.bystrickaya.ru/vg-hramcov-ya-i-kuzminov-mi-segodnya-provodim-zasedanie-ekspertnoj-gruppi-7-i-obsuzhdaem-ochen-vazhnij-vopros.html
  • knowledge.bystrickaya.ru/mnozhestvennost-prestuplenij-v-sovremennom-ugolovnom-prave-chast-7.html
  • school.bystrickaya.ru/analiz-proizvodstva-i-sebestoimosti-produkcii-zhivotnovodstva-na-primere-ooo-gusevskij.html
  • ekzamen.bystrickaya.ru/sokrasheniya-vitalij-ponomarev.html
  • grade.bystrickaya.ru/mif-o-repressiyah-v-sovetskoj-nauke-stranica-8.html
  • uchebnik.bystrickaya.ru/verner-myolders-nauchno-prakticheskaya-konferenciya-liceya-1501-prichini-pobedi-sovetskoj-aviacii-nad-lyuftvaffe-vo.html
  • education.bystrickaya.ru/-13-raskrojshik-kozhi-i-meha-spravochnik-rabot-i-professij-rabochih-vipusk-61-razdeli-obshie-professii-proizvodstva.html
  • shpora.bystrickaya.ru/zadachi-predstavit-prezentacii-ekonomicheskih-rajonov-cr-obobshit-v-monologicheskih-viskazivaniyah-rezultati-samostoyatelnoj-raboti-v-gruppah-proverit-uroven.html
  • desk.bystrickaya.ru/peter-shulc.html
  • exchangerate.bystrickaya.ru/dolzhnostnaya-instrukciya-26-shkola-5-mesto-prinyatiya.html
  • kontrolnaya.bystrickaya.ru/prosti-ih-grigorich-igor-rabiner-odin-iz-samih-vliyatelnih-sportivnih-zhurnalistov-v-rossii-avtor-nashumevshego.html
  • literature.bystrickaya.ru/doklad-upolnomochennogo-po-pravam-cheloveka-v-zabajkalskom-krae-za-2010-god.html
  • reading.bystrickaya.ru/konkurs-nauchnih-proektov-rossijskih-molodih-uchenih-dlya-predstavleniya-na-nauchnih-meropriyatiyah-provodimih-v-rossii-i-za-rubezhom-v-2012-godu-zayavki-prinimayutsya-do-01-09-2012.html
  • writing.bystrickaya.ru/ekonomika-gorodov-i-rajonov-pridnestrovskoj-moldavskoj-respubliki-v-2010-godu.html
  • composition.bystrickaya.ru/okonkurse-na-zameshenie-dolzhnostej-professorsko-prepodavatelskogo-sostava-professorov-fakulteta-suzdalcev-a-i.html
  • exchangerate.bystrickaya.ru/epizootologiya-chast-9.html
  • paragraph.bystrickaya.ru/lekciya-n-mediko-takticheskaya-harakteristika-ochagov-porazheniya-stranica-10.html
  • shpargalka.bystrickaya.ru/vneklassnoe-meropriyatie-tema-igra-yunij-literaturoved.html
  • otsenki.bystrickaya.ru/sorevnovaniya-veselie-starti-na-pervenstvo-yuouo-plan-raboti-gou-co-shkola-zdorovya-2000-na-mart-2008-goda.html
  • gramota.bystrickaya.ru/vozvrashenie-bogov-bogi-novogo-tisyacheletiya.html
  • predmet.bystrickaya.ru/rossijskie-smi-o-mchs-monitoring-za-14-maya-2010-g-stranica-7.html
  • otsenki.bystrickaya.ru/rol-moej-semi-v-realizacii-poslaniya-prezidenta-chuvashii.html
  • report.bystrickaya.ru/istochniki-i-primechaniya-majkl-mur.html
  • reading.bystrickaya.ru/kompyuternoe-modelirovanie-v-distancionniholimpiadah-sekciya-metodiki-prepodavaniya-graficheskih-disciplin-s-ispolzovaniem.html
  • institut.bystrickaya.ru/uchebnaya-rabota-kafedri-programma-razvitiya-kafedri-na-2010-2013-gg-prinyata-na-zasedanii-kafedri.html
  • credit.bystrickaya.ru/polozhenie-o-respublikanskom-konkurse-muzeev-krima-obshie-polozheniya.html
  • vospitanie.bystrickaya.ru/znachenie-arhivno-dokumentalnih-fondovrossijskoj-federacii-v-izuchenii-istorii-i-kulturikirgizstana-xix-nachala-hhv.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.